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Avaliação de vias de sinalização em células-tronco da leucemia mieloide aguda de novo

Orientador: 

Cerca de dois terços dos pacientes diagnosticados com leucemia mieloide aguda
(LMA) alcançam remissão hematológica completa com os esquemas terapêuticos
atualmente disponíveis, a qual é frequentemente seguida por recaída. Diversas
evidências corroboram a ideia de que a recaída na LMA se deve à sobrevivência de
uma rara população de células quiescentes, funcionalmente caracterizadas como
células iniciadoras de leucemia (LIC), as quais são resistentes à quimioterapia.
Portanto, admite-se que a LMA poderia ser erradicada por estratégias terapêuticas
que tenham como alvos as propriedades exclusivas das LIC. Vias de sinalização e
alterações epigenéticas aberrantes podem ser consideradas alvos em potencial para
intervenção terapêutica, com o objetivo de promover remissões mais duradoras. O
objetivo do presente estudo foi determinar se as subpopulações de células
CD34+CD38-ALDHhigh (enriquecidas em CTH) isoladas de amostras de medula
óssea de doadores saudáveis e de pacientes com LMA, e CD34+CD38-ALDHint
(enriquecidas em LIC) apresentam diferentes perfis de sinalização e de metilação do
DNA genômico. Utilizou-se uma combinação entre os marcadores de superfície
CD34 e CD38 e os níveis de atividade da enzima aldeído desidrogenase (Aldh) para
separar CTH e LIC em amostras de LMA ao diagnóstico e de doadores saudáveis.
Essas subpopulações celulares foram funcionalmente estudadas em ensaios de
xenotransplantes em camundongos NOD/SCID/gama (NSG) e seus perfis de
sinalização celular e de metilação genômica global foram caracterizados por
citometria de fluxo (fosfo-flow) e enhanced reduced representation bisulfite (ERRBS),
respectivamente. Nossos resultados demonstraram que as duas subpopulações
celulares apresentaram níveis basais de fosfoproteínas distintos, bem como
diferentes perfis de resposta ao fator estimulante de colônias de granulócitos (GCSF)
e ao fator de crescimento de células-tronco (SCF). Elevados níveis basais de
fosfoproteínas Stat3, Stat5, Erk e Akt foram detectados nas LIC em comparação
com a subpopulação ALDHhigh. A ausência de resposta aos estímulos utilizados foi
mais frequente na subpopulação ALDHint. A comparação entre os perfis de
metilação genômica global revelou que os genes diferencialmente metilados nas LIC
em comparação com as CTH estão relacionados à regulação da sobrevivência
celular e mecanismos de resistência à terapia. Esses achados corroboram a nossa
hipótese de que essas subpopulações celulares são funcionalmente distintas e de
que as LIC e CTH respondem diferentemente aos estímulos presentes no nicho
medular.

Data da defesa: 
02/10/2015
Local: 
Anfiteatro Prof. Dr. Pedreira de Freitas

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