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Papel imunomodulador da interleucina-17 na resposta inflamatória intestinal e metabólica no diabetes do tipo 2.

Orientador: 

O trato gastrointestinal é um sítio de alta exposição antigênica, por isso requer a presença de mecanismos de regulação imunológica mediada por linfócitos T reguladores e T auxiliares produtores de IL-17 (Th17) na mucosa intestinal. Se houvera falha na indução desses mecanismos, pode ocorrer o desequilíbrio das populações de bactérias comensais da microbiota intestinal, denominado de disbiose, geralmente associado à ruptura da barreira intestinal e translocação de bactérias ou LPS para o sangue. Neste sentido, alguns estudos têm evidenciado a importância dos linfócitos Th17 no intestino, já que estas células tem a capacidade de manter a integridade da barreira intestinal e, como conseqüência controlar a colonização e translocação bacteriana. Em adição, em pacientes e animais diabéticos têm sido observada a correlação de altos níveis de LPS circulantes e resistência à insulina. Baseado nessas evidências, nosso objetivo foi avaliar o papel da citocina IL-17 no controle das alterações inflamatórias e metabólicas no modelo de diabetes do tipo 2 (DM2). Para isso, foram utilizados camundongos C57BL/6 selvagens (WT) ou deficientes do receptor da citocina IL-17 (IL-17R-/-) submetidos à dieta controle (DN), composta por 10% de gorduras, 70% de carboidratos e 20% de proteínas ou à dieta hiperlipídica (DH), composta por 60% de gorduras, 20% de carboidratos e 20% de proteínas. Nossos dados demonstraram que a deficiência do receptor de IL-17 protegeu os animais contra a obesidade, mas os mesmos desenvolveram maior hiperglicemia e hiperinsulinemia decorrente da resistência à insulina. Além disso, foi verificada a hiperplasia das ilhotas pancreáticas, anormalidades na arquitetura e intenso infiltrado inflamatório no intestino (íleo) dos animais IL-17R-/- comparados aos WT após DH. Esse fato parece estar correlacionado a um defeito da migração de neutrófilos para a mucosa intestinal, uma vez que foi detectada reduzida expressão gênica da quimiocina CXCL-1 e do receptor CXCR-2 no íleo desses animais. De maneira interessante, as populações de neutrófilos (CD11b+Ly6G+) e de macrófagos anti-inflamatórios (CD11b+CX3CR1+) mostraram-se aumentadas nos linfonodos mesentéricos dos animais IL-17R-/- após DH. Em seguida, foi constatada maior translocação bacteriana no sangue tanto de animais IL-17R-/- submetidos à DN como DH. Entretanto, a análise metagenômica do gene 16S revelou a prevalência de bactérias Bacteroidetes e Proteobacterias, principais representantes de bactérias gram-negativas, somente nas fezes dos animais IL-17R-/- submetidos à DH. Em conjunto, estes dados indicam que o eixo IL-17/IL-17R é importante na manutenção da homeostase intestinal e na regulação das alterações inflamatórias e metabólicas associadas ao DM2.

Data da defesa: 
31/03/2016
Local: 
Anfiteatro Prof. Dr. Pedreira de Freitas
Arquivo da dissertação: 

X Curso de Inverno em Imunologia Básica e Aplicada

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