Novo site do Programa: http://pgimuno.fmrp.usp.br

Papel do receptor de adenosina A2A (A2AR) no controle da resposta inflamatória durante a infecção experimental por Leishmania infantum Mikhael Haruo Fernandes de Lima Ribeirão Preto - SP 2015

A leishmaniose visceral (LV) é uma doença crônica e potencialmente fatal causada, principalmente no Brasil, pelo protozoário Leishmania infantum. A resistência a LV está relacionada com a elaboração de uma resposta imune celular eficiente, constituída principalmente pela produção de IFN-γ e liberação de NO (óxido nítrico). Um mecanismo importante envolvido na regulação da resposta imunológica ocorre pela ativação do receptor A2AR pelo seu ligante, a adenosina, nucleosídeo encontrado em elevados níveis extracelulares sob condições inflamatórias. A sinalização de A2AR em células do sistema imune culmina na repressão de genes pró-inflamatórios e na indução de genes anti-inflamatórios. Evidências crescentes demonstram que diversos microrganismos, dentre estes, parasitos do gênero Leishmania, são capazes de evadir da resposta imune do hospedeiro, em decorrência do aumento dos níveis extracelulares de adenosina liberado durante o processo inflamatório. No presente estudo, nosso objetivo foi determinar o papel do receptor A2AR na regulação da resposta inflamatória induzida por L. infantum, mecanismo esse supostamente envolvido na evasão do parasito. Nossos resultados demonstram que camundongos BALB/c, altamente susceptíveis, tornam-se resistentes à infecção por L. infantum na ausência de A2AR (A2AR-/-), ao apresentarem menos parasitos no baço e fígado. A resistência nesses animais foi relacionada ao predomínio de uma resposta Th1, caracterizada pelo aumento de células TCD4+ produtoras de IFN-γ e expressão de iNOS nos órgãos-alvo da LV. Ainda, nós observamos intenso infiltrado neutrofílico nos órgãos de animais A2AR-/- coincidentes com a expressão gênica aumentada de cxcl1. Neutrófilos provenientes de animais A2AR-/- apresentaram um fenótipo mais ativado, com aumento da expressão de CXCR2, CD39 e CD69 em sua superfície celular. O intenso infiltrado neutrofílico e consequente ativação do polimorfonuclear foram, em grande parte, mediados pelos níveis elevados de IFN-ɣ nos órgãos-alvo. A neutralização de IFN-ɣ com anticorpo específico reduziu neutrófilos nos órgãos-alvo bem como a expressão de moléculas relacionadas com a ativação e o recrutamento dos polimorfonucleares para o baço. Como consequência, o tratamento reverteu o fenótipo de resistência nos animais KOs, tornando-os susceptíveis a infecção pelo parasito. É possível que a migração de neutrófilos mediada por células Th1 seja regulada por IL-10, visto que a expressão do mRNA para essa citocina foi inibida ao longo da infecção em animais A2AR-/-. Em conclusão, no presente trabalho demonstramos que a via de sinalização mediada por A2AR regula negativamente a migração e ativação de neutrófilos induzida por células Th1, propiciando, dessa forma, o estabelecimento da infecção causada por L. infantum. Deste modo, nós esperamos que o emprego de antagonistas de A2AR pode ser uma abordagem terapêutica promissora no tratamento de LV.

Data da defesa: 
01/07/2015
Local: 
Anfiteatro Prof. Dr. Pedreira de Freitas

X Curso de Inverno em Imunologia Básica e Aplicada

Bytebio
AntiSpam