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O papel do inflamassoma de AIM2 na infecção por Leishmania amazonensis

Orientador: 

Leishmaniose é uma doença infecciosa causada por parasitos do gênero Leishmania e que afeta 12 milhões de pessoas em todo mundo. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a ativação do inflamassoma de NLRP3 leva a produção de NO via receptor IL-R e isso limita o crescimento de Leishmania amazonensis em macrófagos e in vivo. Apesar dessa informação sobre NLRP3, ainda pouco se sabe sobre o papel de outros inflamassomas na leishmaniose. AIM2 é um sensor de DNA que sinaliza juntamente com ASC e ativa caspase-1 para formação do inflamassoma. Esse inflamassoma é importante para resistência do hospedeiro contra bactérias intracelulares e vírus de DNA. Desse modo, nós avaliamos o papel do inflamassoma de AIM2 na infecção por L. amazonensis. Nossos resultados mostraram que BMDMs de camundongos Aim2-/- e Asc-/- são menos eficientes no controle da replicação de L. amazonensis. Embora a formação do inflamassoma de AIM2 foi detectada pela formação de punctas de AIM2, a secreção de IL-1β e clivagem de caspase-1 não foram afetadas pela deficiência de AIM2. Nós também detectamos um papel importante para AIM2 in vivo, camundongos Aim2-/- foram altamente suscetíveis a infecção como indicado pelo desenvolvimento de maiores lesões nas orelhas e de maior carga parasitária na orelha e linfonodo drenante. Visto que o papel de AIM2 na restrição da infecção foi parcialmente independente de caspase-1, nós procuramos determinar se outra caspase poderia estar participando desse processo. Surpreendentemente, caspase-8 se mostrou presente na plataforma contendo AIM2 e ASC. Além disso, o silenciamento de caspase-8 causou aumento da infecção pelo parasito in vitro em BMDMs caspase-1-/-/11-/- mas não em Aim2-/-caspase-1-/-/11-/- e Asc-/-caspase-1-/-/11-/-. A ativação de caspase-8 ocorreu na ausência ou presença de caspase-1, entretanto parece ser mais robusta e necessária quando não existe caspase-1 ativa. Em conjunto, nós demonstramos que o inflamassoma composto por AIM2/ASC/Caspase-8 é formado em resposta a infecção e medeia a restrição da infecção por Leishmania amazonensis em macrófagos. A compreensão dos mecanismos relacionados à ativação desse inflamassoma podem auxiliar no desenvolvimento de futuras terapias contra patógenos bastante subversivos como os do gênero Leishmania.

 

Data da defesa: 
15/04/2016
Local: 
Anfiteatro Prof. Dr. Pedreira de Freitas
Arquivo da dissertação: 

X Curso de Inverno em Imunologia Básica e Aplicada

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