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Frutose 1,6-bifosfato (FBP) é um intermediário da via glicolítica, que quando administrada exogenamente apresenta efeito protetor em modelos de injuria isquêmica, o qual foi associado a uma sustentada glicólise e aumento da produção de ATP. Além disso, es

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Frutose 1,6-bifosfato (FBP) é um intermediário da via glicolítica, que quando administrada exogenamente apresenta efeito protetor em modelos de injuria isquêmica, o qual foi associado a uma sustentada glicólise e aumento da produção de ATP. Além disso, estudos prévios do nosso grupo demonstraram que a FBP apresenta-se como um fármaco promissor na artrite experimental, através da geração de adenosina extracelular e ativação subsequente do receptor de adenosina A2A (A2AR). Neste trabalho, nós investigamos os mecanismos imunomoduladores da FBP dependentes das vias adenosinérgica e glicolítica em macrófagos ativados. Os nossos resultados mostram que a FBP apresenta redução dos níveis de IL-1β e IL-6, e um aumento significativo (p<0,001) da produção de IL-10 em macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs) ativados com LPS. O aumento dos níveis de IL-10 é dependente da produção adenosina (ADO), pois a presença de adenosina deaminase, enzima que metaboliza a ADO, aboliu o efeito proporcionado pela FBP. A inibição farmacológica do A2AR bloqueou a produção de IL-10 pela FBP, e este resultado não ocorreu com antagonistas dos receptores A1R, A2BR, ou A3R. Corroborando esses dados, a FBP não apresentou efeitos em BMDMs originados de camundongos deficientes para o A2AR. Além disso, a inibição de CD39 e CD73, que promovem hidrólise de ATP em ADO, também atenuou a produção de IL-10 pela FBP. A produção de ATP extracelular também encontra-se aumentada na presença de FBP, e esse aumento é dependente da via glicolítica. Além disso, verificamos que a inibição da Pannexin1, um canal de liberação de ATP, reduz a produção de IL-10 promovida pela FBP. Por fim, o tratamento prévio com FBP foi capaz de aumentar os níveis da citocina IL-10 no soro, lavado peritonial e pulmão, em modelo de endotoxemia peritonial induzida por LPS, de modo dependente do receptor A2A. Em conjunto, estes dados sugerem o FBP é uma molécula-chave no aumento da produção de IL-10, uma importante citocina anti-inflamatória, por mecanismo dependente da produção, liberação e hidrólise do ATP em ADO via CD39 e CD73 em macrófagos ativado, demonstrando ser um promissor fármaco no tratamento de doenças inflamatórias.

Data da defesa: 
26/02/2016
Local: 
Anfiteatro Prof. Dr. Pedreira de Freitas

X Curso de Inverno em Imunologia Básica e Aplicada

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