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Estudo da participação da via de sinalização dependente de ERK5 na polarização de macrófagos M2 induzida por IL-4

Os macrófagos são células imunológicas que apresentam uma alta capacidade plástica que permite sua polarização em diferentes súbtipos celulares em respostas a diversos estímulos ambientais. Dentre esses súbtipos, os macrófagos M2a desempenham um papel central no reparação tecidual, na resposta imune contra parasitas e na regulação imunológica. A polarização de macrófagos M2a é induzida por citocinas tipo-2, IL-4 e IL-13, e envolve a ativação do receptor da IL-4 e, subsequentemente, o fator de transcrição STAT6. Estudos recentes têm descrito que a ERK5 regula a expressão de genes relacionados ao perfil M2 em macrófagos durante o processo de eferocitose. No presente estudo, investigamos se a via MEK5/ERK5 participa da polarização de macrófagos M2 induzida por IL-4. Nossos resultados mostraram que a IL-4 induz a fosforilação de ERK5 em macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs). A inibição farmacológica da EKR5, com o inibidor XMD 8-92, reduziu significativamente a expressão de marcadores M2 clássicos, tais como Fizz-1, Arg-1, YM-1, bem como a produção de quimiocinas e citocinas CCL17, CCL22 e IGF-1 por macrófagos ativados por IL-4. Além disso, a inibição de ERK5 reduziu os níveis proteicos de Arg-1 e a produção de ureia. Investigamos também o papel de MEK5, o ativador imediato à montante de ERK5, na regulação da expressão de marcadores M2. A inibição da MEK5, com o inibidor BIX 02189, recapitulou os resultados obtidos com inibidor de ERK5 na polarização M2 induzida por IL-4, confirmando o envolvimento do eixo MEK5/ERK5 em respostas M2. Adicionalmente, observamos que macrófagos STAT6-KO tiveram menor capacidade em polarizar para fenótipo M2. Interessantemente, a inibição de ERK5 não afetou os níveis de fosforilação de STAT6, nem a expressão gênica de Cebpb, sugerindo que a via de sinalização de EKR5 regula a expressão de marcadores M2 possivelmente em paralelo ou à jusante da via de STAT6 e C/EBPβ. Em geral, estes achados revelam um papel central da via MEK5/ERK5 na polarização de macrófagos M2 induzida por IL-4.

Data da defesa: 
16/10/2015
Local: 
Anfiteatro Prof. Dr. Pedreira de Freitas
Arquivo da dissertação: 

X Curso de Inverno em Imunologia Básica e Aplicada

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