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Contribuição da microbiota para o colapso dos mecanismos reguladores da homeostase intestinal pós-infecção por Toxoplasma gondii

Orientador: 

Neste trabalho, nós avaliamos a influência da microbiota intestinal na produção
diferencial da citocina IL-6 e a consequente redução das células T reguladoras (Tregs)
durante a inflamação intestinal induzida por Toxoplasma gondii. Nesse contexto, sítios
de alta exposição antigênica, como o trato gastrointestinal desenvolvem mecanismos
sofisticados de manutenção da homeostase imunológica tecidual. Quando tais
mecanismos falham, a tolerância imunológica local é quebrada e ocorre o
desenvolvimento de lesão tecidual, resultando em um conjunto de doenças conhecidas
como doenças inflamatórias intestinais. O modelo murino de infecção oral por T. gondii
tem sido utilizado para o estudo da patogênese de tais doenças. O protozoário induz
inflamação intestinal em camundongos susceptíveis C57BL/6, que sucumbem durante a
fase aguda da infecção devido à indução de uma forte resposta Th1 dirigida contra o
parasito e também contra componentes da microbiota intestinal. Por outro lado, animais
da linhagem BALB/c são resistentes à doença. Nossos dados demonstram que a
progressão dessa resposta inflamatória em camundongos susceptíveis está associada à
redução da frequência de Tregs. Animais C57BL/6 apresentam maior produção de IL-6
em relação a camundongos BALB/c. Este fenômeno está associado ao colapso das
Tregs, visto que animais C57BL/6 deficientes para a produção de IL-6 são resistentes à
infecção pelo parasito. Tais resultados sugerem que o aumento da produção de IL-6
durante a infecção por T. gondii influencia negativamente a manutenção de células
Treg, favorecendo o desenvolvimento da inflamação intestinal. Nesse sentido,
observamos que durante a infecção, ocorre a translocação de bactérias da microbiota
intestinal em paralelo à produção de citocinas como IL-12, IL-10 e IL-6 de maneira
exacerbada nos animais susceptíveis C57BL/6. A produção de IL-6 é desencadeada
tanto pelo parasito quanto por produtos da microbiota, visto que macrófagos e células
dendríticas produzem IL-6 in vitro em resposta a antígenos do parasito e da microbiota.
In vivo, verificamos que as populações majoritariamente infectadas pelo parasito são
populações de neutrófilos e monócitos inflamatórios, as quais também atuam de
maneira preponderante na produção diferencial de IL-6. Curiosamente, monócitos
inflamatórios e neutrófilos não parasitados, mas provenientes de animais infectados,
produzem quantidades maiores de IL-6 quando comparadas às células infectadas pelo
parasito, reforçando o papel de produtos microbianos no desencadeamento da
inflamação intestinal. Desse modo, receptores NOD1, NOD2 e TLR2, TLR4, TLR9 e
especificamente TLR11 e TLR12, associados ao reconhecimento inato de T. gondii, não
estão envolvidos na produção diferencial de IL-6 e redução das populações de Tregs.
Paralelamente, a depleção da microbiota intestinal leva à recuperação da população de
Tregs nos animais susceptíveis, além de diminuir os níveis de IL-6 secretados. Em
conjunto, os dados demonstram que a microbiota intestinal, juntamente com o parasito,
colabora para a produção diferencial de IL-6 e para o consequente comprometimento de
Tregs em animais susceptíveis.

Data da defesa: 
03/06/2015
Local: 
Anfiteatro Prof. Dr. Pedreira de Freitas
Arquivo da dissertação: 

X Curso de Inverno em Imunologia Básica e Aplicada

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